Epidermolizis Bülloza

Epidermis, deriyi oluşturan üç tabakanın en dış kısmında yer alır. Epidermis dokusunun altında yer alan dermis dokusu ise epidermisi destekleyen ve derinin önemli ve karakteristik pek çok fonksiyonun işlendiği bir tabakadır. Epidermolizis Bülloza (EB), epidermisin gevşeyerek kabarcıklar oluşturması şeklinde tanımlanabilir. Bu hastalığa sahip bireylerin epidermis ve mukozal dokularında gözlemlenen durum da yukarıda bahsedildiği şekildedir. Ek olarak, herhangi bir mekanik etkileşim sonucunda epidermis dokusu ve mukozal dokular tahribata uğrar ve içi sıvı dolu kabarcıklar (bullar) oluşur. Epidermolizis Bülloza nadir hastalığı , epidermis dokusunu dermise bağlayan özel bağ yapılarında bulunan proteinleri kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucu oluşur. Bu nedenle derinin en üst tabakası, alt tabakalar ile bağ oluşturamaz, stabilitesi bozulur ve küçük bir mekanik tahribat dahi dokunun hasarlanmasına sebep olur. Tahribatlar sonucunda çevre dokulardan ilgili bölgeye sıvı sızıntısı olur ve bül oluşumları gözlemlenir. Ağrılı olan bu rahatsızlık sonrasında gelişen yaralar şiddetli veya hafif gelişebilir.

 

EB, dermis dokusunda bağ oluşumundan sorumlu proteinleri kodlayan en az 20 gende meydana gelen mutasyonlar sonucu oluşan bir hastalık grubudur. Genellikle otozomal dominant ve otozomal resesif olmak üzere kalıtım ile gelecek nesillere aktarılan bir genetik nadir hastalıktır. Dört ana alt tipi olan EB’nin, klinik ve moleküler tanımlamalar sonucunda 30’dan fazla alt tipi olduğu bilinmektedir.

 

Son yayınlanan çalışmalarda dünya çapında yaklaşık 500.000 Epidermolizis Bülloza hastası olduğu açıklanmıştır. Prevalansı, her 1 milyon yeni doğanda yaklaşık 11 birey iken insidansı ise 19 kişi olarak açıklanmıştır. Hastalık tüm etnik gruplarda görülme olasılığına sahiptir. Erkekler ve kadınlar eşit oranda etkilenirler. 

EB, ilk olarak doğum esnasında veya erken bebeklik veya çocukluk döneminde anlaşılır ve belirtiler gözükür. Hastalığın bazı semptomlarını ise şöyle sıralamak mümkündür:

  • Cilt renginde değişiklik,
  • Avuç içinde ve ayaklardaki deri bölgelerinde kalınlaşma,
  • Ağız içerisinde kabarcık oluşumu,
  • Ellerde ve ayaklarda kabarcık oluşumu,
  • Tırnaklarda kalınlaşma,
  • Cildin kolayca kabarması vb.

Günümüzde EB nadir hastalığının bilinen kesin bir tedavisi  mevcut olmamakla birlikte EB için pek çok çalışma  halihazırda yürütülmektedir. Genetik çalışmalar son zamanlarda popüler olan tedavi yaklaşımı çeşitlerindendir. Epidermolizis Bülloza da ise devam eden genetik düzeyde terapötik yaklaşımlar mevcuttur ancak kullanım aşamasına geçilmemiştir. Hastaların şuan kullandıkları tedavi yöntemleri ise genellikle semptomları gidermek ve hafifletmek için kullanılmakla birlikte sık sık karşılaşılan enfeksiyon oluşumu gibi komplikasyonları engellemeye yönelik çalışmaları içermektedir.

Epidermolizis Bülloza Tipleri

Deri katmanları içindeki kabarcık oluşumlarına bağlı olarak dört ana Epidermolizis Bülloza (EB) tipi bulunmaktadır. Bunlar, Epidermolizis Bülloza Simpleks (EBS), Epidermolizis Bülloza Junctional (JEB), Distrofik Epidermolizis Bülloza (DEB) ve Kindler sendromu. Her tipin içerisinde birçok alt tip bulunmaktadır. Bugüne kadar, araştırmacılar semptomların şiddetine göre hafif ila şiddetli arasında değişen 30’dan fazla EB alt tipi tanımlamışlardır. EB’nin oluşumu ve şiddeti, hastalığa neden olan spesifik genetik kusurlardan etkilenir ve sınıflandırılması zor olabilmektedir.

Epidermolizis Bülloza Simpleks (EBS)

Bu tipte cildin epidermis adı verilen üst tabakasında kabarmalar meydana gelir. Derinin doğrudan bazal membranın/tabakanın üzerinde yapışma eksikliği ile karakterizedir. EBS, vakaların yüzde 70’ini oluşturan en yaygın EB türüdür. EBS genellikle diğer EB türlerinden daha hafiftir, ancak kabarmalar ağrılıdır ve ovalama ile kolayca birleşebilmektedir. EBS genellikle otozomal dominant bir şekilde kalıtılır, yani bir ebeveynden miras alınan/kalıtılan kusurlu bir gen, durumu geliştirmek için yeterlidir. Klinik olarak EBS’nin, lokalize tip EBS, Dowling Meara tipi EBS, Jeneralize, (Jeneralize/non-Dowling Meara/ Koebnerdir) tip EBS, Benekli Pigmentasyon (EBS-BP), EBS musküler distrofi, EBS-Ogna, EBS-pilor atrezisi, EBS süperfisiyalis, EBS, plakofilin eksikliği (McGrath sendromu), EBS letal akantolitik tipi (LAEB) gibi birçok alt formları tanımlanmıştır. Kabarcıklanma, ellerde veya ayaklarda (lokalize EBS/Webler Cockayne) veya vücudun her yerinde (genelleştirilmiş EBS) gelişebilir.

Junctional Epidermolizis Bülloza (JEB)

Epidermolizis bülloza’nın nadir görülen bu türünde, epidermis (cildin üst tabakası) ile dermis (cildin alt tabakası) arasındaki bağlantı noktasında yer alan bazal membran bölgesi içindeki lamina lucida adı verilen bir cilt tabakasında kabarcıklanma meydana gelmektedir. JEB, EB’nin en şiddetli türüdür ve kabarcıklar genellikle daha yoğundur. JEB, otozomal resesif bir şekilde kalıtılmaktadır. Bir başka deyişle, durum yalnızca kusurlu gen, EB taşıyıcısı olan ancak kendileri herhangi bir semptom göstermeyen her iki ebeveynden kalıtıldığında gelişir. EB’nin bu türü, yüz, gövde ve bacaklarda büyük kabarcıklar ve ülserli lezyonlarla hayati tehlike oluşturan dehidratasyon (sıvı kaybı) ve komplike enfeksiyonlara yol açabilmektedir. Kabarcıklar iyileşirken arkada yara izi bırkmaktadırlar. JEB üç major biçimi ve alt formları bulunmaktadır. Herlitz JEB, içten ve dıştan ciddi kabarcıklara neden olabilen ve genellikle yaşamın ilk yıllarında ölümcül olan çok şiddetli bir EB biçimidir. Herlitz olmayan JEB, kabarcıkların hafif veya şiddetli olabileceği ancak yaşam boyu ağrıya neden olabileceği ve sakat bırakabileceği formdur. Pilorik atrezi ile ilişkili JEB, hem cildi hem de sindirim sistemini etkileyen ciddi bir formdur.

Distrofik Epidermolizis Bülloza (DEB)

EB’nin bu tipinde, lamina lucida ile dermis arasındaki bazal membran bölgesinin bir bileşeni olan lamina densada kabarcıklanma meydana gelmektedir. Başka bir deyişle, cilt katmanları gerektiği gibi birbirine yapışamaz ve cilt tabakalarını bir arada tutan kolajenin yokluğu veya işlevini görememesi, vücudun geniş bir bölgesinde kabarcıklar oluşturur. DEB, epidermolizis bülloza vakalarının yaklaşık %25’ini oluşturmaktadır. DEB, eklemlerin kasılması, el ve ayak parmaklarının kaynaşması, ağız zarlarının kasılması, diş çürümesi, tırnak kaybı, gözde iltihaplanma ve yemek borusunun daralması ile sonuçlanan iyileşmiş yaraların skarlaşması (iz bırakması) ile karakterizedir. DEB, otozomal resesif veya dominant bir şekilde kalıtılabilmektedir ve alt tipleri bulunmaktadır. Dominant (baskın) şekilde kalıtılan DEB (DDEB), genellikle daha az şiddetli olan bir formdur. Diğer yandan, şiddet, yara izi, kasılma ve cilt dokusundaki hasarlar nedeniyle yaşla birlikte artabilir. DEB’in resesif (çekinik) formu (RDEB) daha şiddetlidir ve hastalar, skuamöz hücreli karsinom adı veriler agresif bir cilt kanseri türü geliştirme riski altındadırlar.

Kindler Sendromu

Bu tip EB’de, bazal membran bölgesinde veya onun altındaki deri katmanlarında birden fazla seviyede kabarma meydana gelebilir ve mix form olarak da tanımlanmaktadır. Başka bir deyişle, akral bölgelerde yerleşen bülloz lezyonlar, ilerleyici poikiloderma, yaygın deri atrofisi, fotosensitivite ve periodontit ile karakterize olan, çok nadir görülen bir tiptir. Kindler sendromu, otozomal resesif bir şekilde kalıtılmaktadır. Ek olarak, bu sendrom, eller ve ayaklarda kabarcıklar, değişen cilt rengi ve ağız, bağırsaklar veya gözler gibi alanların iç kısmında hasar ile karakterizedir. Erken başlayan periodontit ise, geçici dişlerde kayıp, kalıcı dişlerin çevresinde periodontal kemik kaybı ve diş eti kanamasına yol açabilmektedir. Çocukluk dönemi boyunca intraoral büller ve mukozal erozyonlar oluşabilmektedir. Tekrarlayan büller sonucu gelişen skar dokusu, dudak bileşkelerinde skleroza ve ağzı açmada kısıtlılığa (trismus) neden olabilmektedir. Oral mukozada lökokerotozlar, deskuamatif jinjivit ve dişlerde çürükler daha nadir mukozal bulgulardır. Bu hastalarda, erken yaşlardan itibaren periodontal tedaviler yapılmalıdır.

Resesif Distrofik Epidermolizis Bülloza (RDEB)

Resesif Distrofik Epidermoliz Bülloza (RDEB) cildin  nadir, tahrip edici, kalıtsal  mekanobüllöz bir hastalığıdır.. Genetik kolajen VII kaybı, resesif distrofik epidermolizis büllozaya (RDEB) neden olur. Hastalarda belirgin cilt kırılganlığı, yaygın büller ve karakteristik olarak bol yara izi ve milia oluşumu görülmekle beraber  iyileşen erozyonlar vardır.

RDEB, tip VII kollajeni (C7) kodlayan COL7A1 genindeki mutasyonlara dayandırılır. C7, dermal-epidermal bağlantısında (DEB) lokalize olan ve epidermal-dermal yapışma için gerekli olan ankraj fibrilleri (AF’ler) adı verilen büyük yapıları oluşturur. İnsan derisinde hem keratinositler hem de fibroblastlar, homotrimerik C7 moleküllerini oluşturan C7 α1 zincirlerini sentezler. Hücreler daha sonra papiller dermisin yüksek hücre dışı boşluğuna C7 moleküllerini salgılar. Papiller dermisteki C7’nin, gerçekte AF’leri oluşturmak için DEB’e nasıl ulaştığı tam açık olmamakla beraber C7’nin DEB’de tip IV kollajen ve laminin 332 için spesifik bağlanma alanlarına sahip olduğu gösterildi.Bu nedenle, muhtemelen öncelikle C7; DEB bileşenlerine bağlanır, antiparalel dimerlerde yoğunlaşır ve ardından AF’leri oluşturur.

RDEB hastasının cilt hücrelerinin normal bir COL7A1 genine sahip olması ve normal, fonksiyonel C7 ifade etmesi koşuluyla, RDEB için nihai tedavi gen tedavisi olabilir. COL7A1 geni oldukça büyüktür, 9 kb’den fazladır ve çoğu viral vektörün gen paketleme kapasitesini aşar. 

Bununla birlikte, yapılan bir çalışmada tam uzunluktaki C7’yi eksprese etmek için tasarlanmıştır dördüncü nesil bir lentiviral vektör kullanıldı ve RDEB keratinositlerinin ve fibroblastlarının, bu vektör ile enfekte olduklarında, daha sonra tam uzunlukta C7’yi sentezleyebildiği ve salgılayabildiği gösterilmiştir.

Col7a1

RDEB, tip VII kolajeninin alfa zincirini kodlayan Col7A1 geninin eksikliğinden ve mutasyonlarından kaynaklanırken, col7A1’in görevi bazal laminayı dermal kollajen fibrillerine bağlayan fibrilleri oluşturmaktır. İnsan kromozomunun 3’üncü kısa kolunda, 3p21.31 ile gösterilen kromozomal bölgede bulunan genin 118 ekzonu vardır ve genin boyutu yaklaşık 31.000 baz çiftidir . COL7A1, 9,287 baz çiftinden oluşan bir mRNA’ya kopyalanır. NC-1 alanı, ekson 1’den ekson 28’e (amino asitler 1-1253) kadardır ve NC-2 alanı, ekson 112’den ekson 118’e (amino asitler 2784–2944) kadardır. Üçlü sarmal alan ise birbirini tekrarlayan Gly-XY dizisinden oluşur. Bu dizi, kolajen olmayan bölgeler tarafından 19 kez bozulan, en büyük bozulması esas nokta olarak da bilinen 39 amino asit rezidüsü olan bir dizidir. İnsan vücudu için fazlaca önem taşıyan ve aynı zamanda büyük bir yapıda olan bu protein; vücuttaki cilt, kemik, tendonlar ve bağlar gibi bağ dokularda bulunur. Deride, tip VII kollajen proteini, keratinositler ve dermal fibroblastlar tarafından sentezlenir.

Resesif Distrofik Epidermolizis Bülloza Tedavi Yaklaşım Çeşitleri

Gen Değiştirme Terapileri:

Gen değiştirme terapileri, EB için olduğu gibi birçok hastalık tedavisi çalışmalarında da en sık tercih edilen terapi çeşididir. Bu terapi çeşidi hatalı bir geni tanıma, bir viral vektör aracılığıyla bir DNA parçasının doğru biçimde gene uygulanması ve böylece tanımlanan hatalı geni doğru kopyayla geçersiz kılma tekniğidir.  Bunlara EB için kısaca örnek  vermek gerekirse;  proα1(VII) polipeptitlerinin ekspresyonu gerçekleştirilir  ve ardından bunlar trimerik tip VII kollajen moleküllerine dahil edilir.  Bu COL7A1 cDNA içeren ekspresyon vektörünün, topical uygulanması  ile gerçekleştirilmesi örneği verilebilir. 

Gen Düzenleme:

Günümüzde oldukça popüler olan CRISPR/Cas9 tekniğini de içeren bu yöntem ile  RDEB’li hastalardan alınan keratinositlerde veya fibroblastlarda gen düzenlemesi yapılır. Sonucunda elde edilen örnek, deri greftlerinin geliştirilmesi ile fonksiyonel tip VII kolajen sentezi yetenekleri sağlanabilir.  Yine bir gen düzenleme yöntemi olan keratinositler ve keratinositlerin farklılaştırılması için PSC’lerin geliştirilmesidir.

Doğal Gen Tedavisi:

Bir dizi cilt hücresinin mutasyonunun vahşi tip genotipe spontane olarak tersine çevrildiği ve normal alanların oluşmasıyla sonuçlanan “doğal gen terapisi” olarak tanımlanan bir fenomen olan revertant mozaisizm tarafından sağlanır. Mutasyonu tersine çevirme mekanizmaları çok çeşitlidir. Bunlara mitotik rekombinasyonlar, geri mutasyon ve second-site (bir gen içindeki çift mutasyon*) mutasyonları  örnek olarak verilebilir.

Ekzon Atlama: 

Ekzon atlama, antisens oligonükleotitlerinin kullanılmasıyla gerçekleşen bir yöntemdir. Ama asıl önemli kısım, bu aşamadan önce gerçekleşen  ön haberci RNA’nın (mRNA) eklenmesini değiştirmektir. Daha sonra antisens oligonükleotid (ASO)’ler hastalıktan sorumlu mutasyonu hedef alarak yok etmek için kullanılır.  

Protein Tedavisi: 

Bu tedavi yönteminde lokal veya intravenöz olarak enjekte edilen rekombinant tip VII kollajenin yara iyileşmesini desteklemesi umut edilir. Bu yöntemin seçilmesinin nedeni sağladığı iki avantajdır. Bunlardan ilki proteinin deriye yerleşmesi iken , ikincisi RDEB’ den etkilenen ekstrakutan dokulara daha sonraki onarımla ulaşma olasılığıdır.


Protein tedavisi yöntemleri arasında yer alan bir diğer tedavi çeşidi ise HMGB1, Lin(−)/PDGFRa(+) hücrelerini kemik iliğinden hasarlı dokuya hareket ettirerek, yaralı cildin iltihaplanmasını baskılar ve doku onarımını kolaylaştırır.

Okuma Terapileri:

Bu yaklaşımda, translasyon esnasında bir durdurma kodonu yerine bir amino asit eklenmesi sonucunda tam uzunlukta protein sentezi elde edilir . Bu sayede anlamsız mutasyonlar bastırılmış olur. Bunları sağlayanlar küçük moleküler ağırlıklı bileşiklerdir. Bu yöntemde sadece patojenik PTC’lerin tamamı okunur.  Okuma terapileri için gereken hücre koşulları tanınmalı ve buna uygun işlemler yapılmalıdır. 

Semptomları Hafifletme Amaçlı Küçük Moleküller:

TGFβ sinyalinin EB hastalığının patolojik komplikasyonlarında ve de hastalığın şiddetinde başrol olduğu söylenebilir. TGFβ reseptörleri sinyal yollarına dahil olduğunda global inhibisyonunda sorun olduğu gözlemlenmiştir. Bu  bilgiler ışığında sinyal yolunu aktive ve inhibe eden molekülleri hedeflemek, yeni bir tedavi yaklaşımı geliştirmişitir.

EB ile İlişkili Skuamöz Hücreli Karsinom Tedavileri:

Epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörü olan setuksimab’ın tedavi yaklaşımı için önemli rol oynayabileceği keşfedilmiştir. Bu yaklaşım ile ilgili tedavi çalışmaları devam etmektedir.

Hazırlayanlar: Ayşe Ceylin Çelebi, Elmas Merve Sayan, Melis Nur Şahin, Rümeysa Özben ve Züleyha Demirci 

luraphy_logo

KaynakÇa:

  1. Fine JD. Epidemiology of Inherited Epidermolysis Bullosa Based on Incidence and Prevalence Estimates From the National Epidermolysis Bullosa Registry. JAMA Dermatol. 2016 Nov 1;152(11):1231-1238. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.2473. PMID: 27463098.

  2. Prodinger C, Reichelt J, Bauer JW, Laimer M. Epidermolysis bullosa: Advances in research and treatment. Exp Dermatol. 2019;28(10):1176-1189. doi:10.1111/exd.13979

  3. Perdoni C, Osborn MJ, Tolar J. Gene editing toward the use of autologous therapies in recessive dystrophic epidermolysis bullosa. Transl Res. 2016 Feb;168:50-58. doi: 10.1016/j.trsl.2015.05.008. Epub 2015 May 27. PMID: 26073463; PMCID: PMC4662628.

  4. Has C, South A, Uitto J. Molecular Therapeutics in Development for Epidermolysis Bullosa: Update 2020. Mol Diagn Ther. 2020 Jun;24(3):299-309. doi: 10.1007/s40291-020-00466-7. PMID: 32328988; PMCID: PMC7264085.

  5. Marinkovich MP, Tang JY. Gene Therapy for Epidermolysis Bullosa. J Invest Dermatol. 2019 Jun;139(6):1221-1226. doi: 10.1016/j.jid.2018.11.036. Epub 2019 May 5. PMID: 31068252.

  6. Naqvi E. (2021, April 28). Types of Epidermolysis Bullosa. Epidermolysis Bullosa News.

  7. Buzoğlu H. (n.d.). Epidermolizis Bülloza (EB). Dermatoloji Medikal Estetik Lazer.

  8. Kurulu M. W. V. Y. (2021, January 12). Kelebek Hastalığı (Epidermolizis Bülloza). Medicana Hastaneler Grubu.

  9. Woodley D. T., Chen M., Recessive dystrophic epidermolysis bullosa: Advances in the laboratory leading to new therapies. J. Invest. Dermatol. 135, 1705–1707 (2015). [PubMed] [Google Scholar]

  10. Nystrom A., Thriene K., Mittapalli V., Kern J.S., Kiritsi D., Dengjel J. Losartan ameliorates dystrophic epidermolysis bullosa and uncovers new disease mechanisms. EMBO Mol Med. 2015;7:1211–1228. – PMC – PubMed

  11. Prasoon Pandey, Neelam Balekar, Chapter 4 – Target-specific delivery: An insight, Editor(s): Alexandru Mihai Grumezescu, Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems, William Andrew Publishing, 2018,

  12. Condorelli AG, Dellambra E, Logli E, Zambruno G, Castiglia D. Epidermolysis Bullosa-Associated Squamous Cell Carcinoma: From Pathogenesis to Therapeutic Perspectives. Int J Mol Sci. 2019 Nov 14;20(22):5707. doi: 10.3390/ijms20225707. PMID: 31739489; PMCID: PMC6888002.

  13. Dang N, Murrell DF. Mutation analysis and characterization of COL7A1 mutations in dystrophic epidermolysis bullosa. Exp Dermatol. 2008 Jul;17(7):553-68. doi: 10.1111/j.1600-0625.2008.00723.x. PMID: 18558993

  14. Eva M. Murauer, Yannick Gache, Iris K. Gratz, Alfred Klausegger, Wolfgang Muss, Christina Gruber, Guerrino Meneguzzi, Helmut Hintner, Johann W. Bauer. Functional Correction of Type VII Collagen Expression in Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Journal of Investigative Dermatology.Volume 131, Issue 1.2011. Pages 74-83. ISSN 0022-202X. https://doi.org/10.1038/jid.2010.249. 

  15. Bruckner-Tuderman L, Höpfner B, Hammami-Hauasli N. Biology of anchoring fibrils: lessons from dystrophic epidermolysis bullosa. Matrix Biol. 1999 Feb;18(1):43-54. Review.

  16. Ayşen Karaduman. Inherited Bullous Diseases. . 2011; 45(2): 81-86

  17. Epidermolysis Bullosa, https://www.nhs.uk/conditions/epidermolysis-bullosa/

  18. Epidermolysis Bullosa, https://rarediseases.org/rare-diseases/epidermolysis-bullosa/

  19. Epidermolysis Bullosa, https://www.niams.nih.gov/health-topics/epidermolysis-bullosa#tab-overview

 

Facebook
Twitter
LinkedIn
Telegram
WhatsApp
No Comments

Sorry, the comment form is closed at this time.